연구자들은 흑색종 세포가 몸 전체로 퍼질 수 있도록 하는 LAP1이라는 핵막 단백질을 발견했습니다. Researchers discovered a nuclear membrane protein called LAP1 that enables melanoma cells to spread throughout the body. Anna Malgina/Stocksy
- 연구자들은 흑색종 종양세포가 어떻게 물리적으로 치밀한 조직을 통해 이동하고 몸 전체로 퍼질 수 있는지 더 잘 이해하기 위해 연구했습니다 Researchers studied melanoma tumor cells to better understand how these cells are able to migrate through physically dense tissues and spread throughout the body.
- 그들은 흑색종 세포가 크고 딱딱한 핵의 모양을 바꿀 수 있게 하여 종양 세포가 제한된 공간을 통해 이동할 수 있도록 하는 LAP1이라는 핵막 단백질을 발견했습니다 They discovered a nuclear membrane protein called LAP1 that enables melanoma cells to change the shape of their large and stiff nucleus, thus permitting the tumor cell to migrate through confined spaces.
- LAP1 단백질 수준은 흑색종 생존율과 상관관계 있기 때문에 LAP1은 잠재적으로 흑색종 환자의 예후 마커로 사용될 수 있습니다Since levels of the LAP1 protein are correlated with melanoma survival rates, LAP1 could potentially be used as a prognostic marker in melanoma patients.
흑색종은 모든 피부암의 약 5%를 차지하지만 피부암 사망의 최소 75%를 유발하는 일종의 피부암입니다.
흑색종이 매우 위험한 이유는 흑색종 세포가 뇌, 폐 및 기타 주요 기관으로 이동하여 번성하는 능력 때문입니다.
원래 종양의 흑색종 세포가 신체 다른 부분으로 퍼져 새로운 종양을 형성할 때 흑색종은 전이성입니다.
연구에 따르면 종양세포가 조직을 통해 이동하려면 물리적 제약을 극복해야 합니다.
세포 이동에 대한 한 가지 주요 장애물은 세포 부피의 많은 부분을 차지하고 일반적으로 주변 세포질보다 덜 가단성인 세포핵입니다. 세포가 이러한 물리적 문제를 극복하는 메커니즘은 명확하지 않습니다.
Melanoma is a type of skin cancer that accounts for around 5% of all skin cancers but causes at least 75% of skin cancer deathsTrusted Source.
The reason why melanoma is so dangerous is the ability of melanoma cells to migrate to and thrive in the brain, lungs, and other major organs. When melanoma cells from the original tumor spread to other parts of the body and form a new tumor, the melanoma is metastatic.
Research has shown that to migrate through tissues tumor cells must overcome physical constraints.
One major obstacle to cell migration is the cell nucleus, which occupies a large fraction of the cell volume and is normally less malleable than the surrounding cytoplasm. The mechanism whereby cells overcome these physical challenges is unclear.
이제 런던 Queen Mary University, King's College London및Francis Crick Institute 연구원들은 흑색종 세포가 핵의 모양을 변경하여 세포이동을 가능하게 하는 단백질 LAP1을 확인했습니다.
Now, researchers at Queen Mary University of London, King’s College London and the Francis Crick Institute have identified a protein – LAP1 – that enables melanoma cells to change the shape of the nucleus and thus allow cell migration.
Meinig School of Biomedical Engineering 및 Weill Institute for Cell and Molecular Institute 교수 Jan Lammerding 박사는 "이 연구는 매우 훌륭하며 암 전이와 암세포 침입을 촉진하는 데 LAP1 발현 증가의 중요한 역할을 명확하게 보여줍니다"라고 말했습니다.
연구에 참여하지 않은 코넬 대학의 생물학은 메디컬 뉴스 투데이에 말했습니다.
“The work is very nice and clearly shows the important role of increased LAP1 expression in promoting cancer metastasis and cancer cell invasion,” Jan Lammerding, Ph.D., professor at the Meinig School of Biomedical Engineering and the Weill Institute for Cell and Molecular Biology at Cornell University, not involved in the study, told Medical News Today.
이 연구는 최근 Nature Cell Biology에 게재되었습니다.
The study was recently published in Nature Cell BiologyTrusted Source.
Role of the cell nucleus in tumor cell migration
종양세포이동에서 세포핵의 역할
DNA를 저장하는 세포핵은 핵막 또는 핵막이라는 이중막으로 둘러싸여 있습니다.
이전 연구 한정된 공간을 통한 #세포이동 에 대한 반응으로 핵막이 핵막 내부를 감싸고 있는 조밀한 단백질 메쉬인 기본 핵판에서 부분적으로 분리될 수 있음을 보여주었습니다.
그 결과 핵막의 불규칙한 팽창인 "수포 bleb"가 형성됩니다."
연구를 위해 연구원들은 단일 흑색종 환자로부터 2개의 세포주를 얻었습니다:
The cell nucleus, which stores DNA, is enclosed by a double-layered membrane called the nuclear membrane or nuclear envelope.
Previous researchTrusted Source has shown that in response to cell migration through confined spaces, the nuclear membrane can partially detach from the underlying nuclear lamina, which is a dense mesh of proteins that lines the inside of the nuclear membrane. This results in the formation of a “bleb,” which is an irregular bulge in the nuclear membrane.”
For the study, the researchers obtained two cell lines from a single melanoma patient:
- 전이성 병변(암이 퍼진 후 형성된 종양)에서 채취한 세포로 공격적 흑색종 세포로 간주됩니다 Cells that were taken from a metastatic lesion (a tumor formed after the cancer spread) and deemed aggressive melanoma cells.
- 원발성 종양에서 채취하고 덜 공격적 흑색종 세포로 간주되는 세포 Cells that were taken from the primary tumor and deemed less-aggressive melanoma cells.
그런 다음 연구자들은 두 세포 유형이 세포외 매트릭스(살아 있는 조직에서 세포를 둘러싸는 물질)를 모방한 콜라겐 섬유 매트릭스를 통해 어떻게 이동하는지 시각화하기 위한 실험을 수행했습니다.
The researchers then conducted an experiment to visualize how the two cell types migrate through a matrix of collagen fibers, which mimics the extracellular matrix (the material that surrounds cells in living tissue).
연구자들이 이동 실험 후 세포를 관찰했을 때, 전이성 병변(공격적) 흑색종 세포의 30%가 원발 종양(덜 공격적) 흑색종 세포의 5%에 비해 NE 수포를 나타내는 것을 관찰했습니다.
When the researchers viewed the cells following the migration experiments, they observed that 30% of the metastatic lesion (aggressive) melanoma cells displayed NE blebs compared with only 5% of the primary tumor (less aggressive) melanoma cells.
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LAP1 supports nuclear envelope ‘blebbing’
LAP1은 핵 봉투 '블레빙'을 지원합니다.
흑색종 세포의 유전자 분석에서 연구원들은 흑색종 세포의 이동 및 침습 능력은 물론 핵막 기포의 정도가 LAP1 핵막 단백질 수준과 양의 상관관계가 있음을 관찰했습니다.
이것은 LAP1 단백질이 제한된 이동과 침입을 가능하게 함을 시사합니다.
In genetic analyses of the melanoma cells, the researchers observed that the degree of nuclear membrane blebbing, as well as the migratory and invasive abilities of melanoma cells, were positively correlated with the levels of LAP1 nuclear membrane protein. This suggests that the LAP1 protein enables constrained migration and invasion.
인간세포는 LAP1 단백질의 2가지 동형(또는 변종)인 LAP1B(긴 동형) 및 LAP1C(짧은 동형)를 발현합니다.
Human cells express two isoforms (or variants) of the LAP1 protein: LAP1B (the long isoform) & LAP1C (the short isoform).
연구원들은 인간 흑색종 진행에 대한 시험관 내 및 생체 내 모델을 사용하여 LAP1C 이소형이 핵막과 핵층(섬유)의 기본 네트워크 사이에 약한 연결을 허용함으로써 핵막 기포, 제한된 이동 및 침입을 지원한다는 것을 발견했습니다.
Using in vitro and in vivo models of human melanoma progression, the researchers found that the LAP1C isoform supports nuclear membrane blebbing, constrained migration, and invasion by allowing a weaker coupling between the nuclear membrane and the underlying network of the nuclear lamina (fibers).
LAP1 수준은 또한 질병 예후와 관련이 있습니다.
LAP1 levels are also associated with disease prognosis.
연구자들은 #종양침습전선 (종양-숙주 경계면)에서 LAP1 단백질의 높은 수준이 더 짧은 무병생존기간과 관련이 있다는 것을 발견했으며, 이는 높은 LAP1 수준이 더 나쁜 질병 예후와 관련있음을 시사합니다.
이는 LAP1이 흑색종 환자의 예후 마커로 사용될 수 있음을 의미합니다.
The researchers found that high levels of the LAP1 protein in the tumor invasive front (the tumor-host interface) were associated with shorter disease-free survival, suggesting that higher LAP1 levels are linked to worse disease prognosis. This means that LAP1 could be used as a prognostic marker in melanoma patients.
Lammerding 박사의 의견에 따르면 이 연구는 흑색종 환자에 대한 임상적 접근에 영향을 미칠 수 있습니다.
In Dr. Lammerding’s opinion, this study could impact the clinical approach to patients with melanoma.
"단기적으로 이 발견은 흑색종 환자의 더 나은 치료 선택으로 이어질 수 있습니다.
즉, LAP1 발현 수준이 높은 환자의 암이 전이될 가능성이 높기 때문에 더 공격적 치료법을 처방하거나 더 자주 감시할 수 있습니다."
“In the short term, the discovery could lead to better treatment selection of melanoma patients, i.e., prescribing more aggressive treatments or more frequent surveillance to patients with high levels of LAP1 expression, as their cancers are more likely to metastasize.”
– Jan Lammerding, Ph.D., professor of biomedical engineering
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LAP1에 대한 기타 영향
Other implications for LAP1
of cancer cell biology at Queen Mary University of London, told MNT:
런던 퀸 메리 대학 암세포생물학 교수는 MNT에 다음과 같이 말했습니다:
“우리는 LAP1과 핵 변형 가능성에 영향을 미치는 메커니즘을 표적으로 삼음으로써 암세포가 틈새를 통해 압착되어 전이되는 것을 방지할 수 있을 것이라고 생각합니다. [...]
전이성 세포의 핵에 있는 돌출부나 수포를 표적으로 삼는 것이 대안이 될 수 있습니다.”
“We think that by targeting LAP1 and mechanisms that influence nuclear deformability, we may be able to prevent cancer cells [from]squeezing through gaps and metastasizing. […] targeting the bulges or blebs in the nucleus of metastatic cells could be an alternative approach.”
연구논문에서 연구자들은 이 발견이 교란된 핵막을 특징으로 하는 건강한 또는 병리학적 세포에 대한 연구를 안내할 수 있기를 희망한다고 말했습니다.
In the study paper, the researchers express their hope this finding may guide research on healthy or pathological cells characterized by perturbed nuclear membranes.
Lammerding 박사는 "시간이 지남에 따라 흑색종 세포에서 LAP1의 발현을 감소시키거나 LAP1C에서 LAP1B로 발현을 이동시키는 약물을 식별하거나 개발하는 것이 가능할 수 있습니다. (그러나 잠재적으로 다른 전이성 기능에 영향을 미칠 수 있음).”
MIT(Massachusetts Institute of Technology) 생물학교수 MIT Ludwig 분자종양학센터소장 Robert A. Weinberg 박사는 MNT에 다음과 같이 말했습니다.
Dr. Lammerding added that over time, “it may be possible to identify or develop drugs that reduce the expression of LAP1 in melanoma cells, or that shift the expression from LAP1C to LAP1B, which does not seem to promote cancer cell invasion and tumor growth (but could potentially affect other pro-metastatic functions).”
Robert A. Weinberg, Ph.D., professor of biology at Massachusetts Institute of Technology (MIT) and director of MIT Ludwig Center for Molecular Oncology, told MNT:
“이것은 흥미로운 발견입니다. 그러나 이러한 발견이 새로운 유형의 치료법으로 이어질 것이라고 가정하는 것은 무리입니다. 대신, 관찰된 변화는 암세포가 공격적이고 악성화될 때 수십 가지 후속 반응 중 하나일 가능성이 높습니다.”
“This is an interesting finding. However, it is really a stretch to assume that this discovery will lead the way to new types of therapy. Instead, it is likely that the observed changes are one of dozens of downstream responses when cancer cells become aggressive and malignant.”
연구의 한계 및 다음 단계
Limitations of the study and next steps
Weinberg 박사는 "연구된 세포의 수가 제한되어 있고 이러한 변화가 실제로 악성 진행을 가능하게 하는 데 인과적으로 중요하다고 주장하는 강력한 데이터의 명백한 부재"를 연구의 주요 한계로 지적했습니다.
Lammerding 박사는 연구에서 다루지 않은 몇 가지 질문을 확인했으며 추가 연구가 필요합니다.
전이에는 암세포침습 외에 다른 많은 단계가 포함되기 때문에 LAP1C (및 잠재적으로 전이성 세포주에서도 증가하는 LAP1B)가 전이 진행을 촉진하는 추가 세포 기능을 변경할 수 있는지 여부는 여전히 남아 있습니다.
Dr. Weinberg pointed out “the limited number of cells studied and the apparent absence of strong data arguing that this change is actually causally important in enabling malignant progression” as the main limitations of the study.
Dr. Lammerding identified a few questions that were not addressed in the study and merit further research.
Since metastasis includes many other steps besides cancer cell invasion, he said “it remains to be seen whether LAP1C (and potentially also LAP1B, which is also increased in the metastatic cell lines) may alter additional cellular functions that promote metastatic progression.”
“저자들은 LAP1C 발현이 핵기포를 촉진하고 또한 좁은 공간을 통한 암세포 이동을 개선한다는 것을 보여주지만 핵 기포 자체가 더 나은 이동을 가능하게 하는 메커니즘임을 보여주지는 않습니다.
따라서 LAP1C 발현이 세포 핵의 전반적 변형 가능성 변화, 핵-세포골격 결합 변화 또는 세포수축성 또는 세포부착조절 같이 증가된 이동을 담당하는 세포에 추가적 […] 효과를 가질 가능성이 있습니다.”
“The authors show that LAP1C expression promotes nuclear blebbing and also improves cancer cell migration through tight spaces, but they do not show that the nuclear blebbing itself is the mechanism that allows for better migration. Thus, it is possible that LAP1C expression has additional […] effects on cells that are responsible for the increased migration, such as changing the overall deformability of the cell nucleus, altering nucleo-cytoskeletal coupling, or modulating cell contractility or cell adhesion.”
– Dr. Jan Lamerding, professor of biomedical engineering
Sanz-Moreno 박사는 현재 "LAP1 기능을 차단하는 약물이 없으므로 [미래에] 그러한 치료법을 설계하는 것이 흥미로울 것"이라고 언급했습니다.
그녀는 향후 연구가 "면역세포와 같은 다른 세포가 LAP1을 사용하여 종양에 침투하는 방법"에 초점을 맞출 것이라고 덧붙였습니다.
Dr. Sanz-Moreno noted that presently, “there are no drugs that block LAP1 function, so in [the] future, it will be interesting to design such therapies.”
She added that future research will focus on “how other cells, such as immune cells, use LAP1 to allow their infiltration into tumors.”
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By Clarissa Brincat on January 12, 2023 — Fact checked by Jill Seladi-Schulman, Ph.D.
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