These microbes found in tumors promote cancer. What if we just kill them?
종양에서 발견되는 이러한 미생물은 암을 촉진합니다. 그냥 죽여버리면 어떡하지?
새로운 연구에 따르면 박테리아는 암세포가 신체의 면역반응을 회피하는 데 도움이 되는 것으로 나타났습니다.
전문가들은 이 관계가 암을 퇴치하는 데 매우 중요할 수 있다고 말합니다.
New studies show that bacteria help cancer cells evade the body’s immune response. Experts say this relationship could prove vital for wiping out cancer.
BY SANJAY MISHRA
PUBLISHED APRIL 20, 2023
인체에 사는 대부분 박테리아는 우리가 번성하는 데 도움이 되지만, 최근 연구에 따르면 일부는 종양에 침투하여 종양이 성장하고 퍼지도록 돕고 면역계가 파괴하기가 더 어려워지는 것으로 나타났습니다.
인간 몸에는 100조 개 정도의 미생물 세포가 들어 있는데, 이는 신체의 인간세포 수보다 거의 많거나 적습니다.
박테리아는 장, 피부, 호흡기 및 비뇨생식기, 유선에 살고 있는 이 미생물군집의 대부분을 구성합니다.
최근 다수 연구에 따르면 박테리아는 다양한 종양에도 존재하며, 세포 사이뿐 아니라 세포내부에도 서식하는 것으로 나타났습니다.
박테리아는 유리한 성장 환경을 이용하는 것으로 생각되었습니다.
과학자들은 이 미생물이 암 예후를 바꿀 수 있는지 전혀 몰랐습니다.
최근 Nature에 발표된 연구에 따르면 구강 및 대장 종양의 박테리아는 인간의 면역반응을 억제하고 암세포가 더 빠르게 퍼지도록 도움으로써 직접적으로 암을 촉진할 수 있음이 밝혀졌습니다.
Cell Reports 저널에 발표된 동반 연구에서는 5-플루오로우라실과 같은 일부 항암제가 종양 발달을 돕는 박테리아도 죽이기 때문에 효과적일 수 있음을 발견했습니다.
두 연구를 주도한 시애틀 Fred Hutchinson Cancer Center 미생물학자 Susan Bullman은 “우리 데이터는 박테리아가 무고한 방관자가 아니라 종양이 위치한 지역의 생태계를 형성하고 있음을 시사한다”고 말했습니다.
"박테리아는 이 종양 미세 환경의 생존 가능한 부분입니다."
휴스턴에 있는 텍사스 대학교 MD 앤더슨 암 센터의 외과 종양학자Jennifer Wargo는 종양에 박테리아와 다른 미생물이 있을 수 있다는 이전 연구에 대해 많은 회의론이 있었다고 말했습니다.
2017년에 그녀는 흑색종 환자의 장에 "좋은" 박테리아가 더 다양하거나 풍부할 경우 면역요법에 더 잘 반응한다는 사실을 발견했습니다.
“우리는 뇌종양에서도 미생물을 발견합니다.
당신은 맙소사, 그들이 어떻게 거기에 갔습니까?”
구강 및 대장 종양에 대한 새로운 연구는 "종양 내에 미생물이 있을 뿐만 아니라 실제로 암세포 자체, 심지어 면역 세포 내에도 존재할 수 있다는 것을 매우 결정적으로 보여줍니다."라고 혁신적인 미생물군집 및 중개 플랫폼을 이끌고 있는 Wargo는 말합니다. MD 앤더슨에서 연구.
이번 연구는 박테리아와 종양이 공존하고 협력하여 암 진행을 촉진한다는 사실을 보여준다고 현재 승인된 많은 비뇨생식기 관련 임상시험을 주도한 보스턴 소재 Dana-Farber Cancer Institute 종양학자 Toni Choueiri는 말했습니다. 신장암 치료.
그는 Bullman의 연구가 종양에 박테리아의 존재가 전혀 무작위가 아닐 수도 있다는 것을 과학자들에게 확신시키는 데 도움이 될 것이라고 덧붙였습니다.
이 두 가지 연구는 종양과 상주 미생물 사이의 관계를 이해하는 것이 특정 암과 싸우고 제거하는 데 필수적일 수 있음을 시사합니다.
Most bacteria living in the human body help us thrive, but recent studies show that some infiltrate tumors, helping them grow, spread, and become more difficult for the immune system to destroy.
The human body contains 100 trillion or so microbial cells, almost as many, if not more, than the number of human cells in the body. Bacteria make up most of this microbiome, living in our gut, on our skin, in the respiratory and urogenital tracts, and in mammary glands. A number of recent studies have revealed that bacteria are also present in a wide variety of tumors, where they live not only between cells but even inside them. The bacteria were thought to be taking advantage of a favorable growing environment; scientists had no idea whether these microbes could alter cancer prognosis.
Now a study published recently in Nature shows that bacteria in oral and colorectal tumors can directly promote cancer by suppressing the human immune response and helping cancer cells spread more rapidly. An accompanying study published in the journal Cell Reports finds that some anticancer drugs, such as 5-fluorouracil, may be effective because they also kill the bacteria which help the tumor develop.
“Our data suggests that bacteria are not innocent bystanders but instead are shaping the ecosystem in the regions of the tumor where they were located,” says Susan Bullman, a microbiologist at the Fred Hutchinson Cancer Center in Seattle, who led both studies. “Bacteria are a viable part of this tumor microenvironment.”
Jennifer Wargo, a surgical oncologist at the University of Texas MD Anderson Cancer Center in Houston, says that there was a lot of skepticism of previous studies showing there might be bacteria and other microbes in the tumors. In 2017, she discovered that if patients with melanoma have a more diverse population, or an abundance, of “good” bacteria in their guts, they respond better to immunotherapy.
“We even find microbes within brain tumors. You’re like, gosh, how did they get there?”
The new study of oral and colorectal tumors “pretty conclusively shows that not only there are microbes within tumors, but they can actually be within cancer cells themselves, and even within immune cells,” says Wargo, who leads the Platform for Innovative Microbiome and Translational Research at MD Anderson.
This study shows that bacteria and tumors co-exist and cooperate to promote cancer progression with the location of bacteria being an important factor, says Toni Choueiri, an oncologist at Dana-Farber Cancer Institute in Boston who has led trials of many now-approved genitourinary and kidney cancer treatments. He adds that Bullman’s studies should help to convince scientists that the presence of bacteria in tumors might not be random at all.
Together these two studies suggest that understanding the relationship between tumors and their resident microbes could be vital for fighting and eliminating certain cancers.
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Bacteria can boost or block cancer growth
박테리아는 암 성장을 촉진하거나 차단할 수 있습니다
박테리아가 암의 진행과정에 어떻게든 영향을 미칠 수 있다는 의심은 19세기 후반 독일 의사 Wilhelm Busch와 Friedrich Fehleisen이 연쇄상구균 Streptococci 박테리아에 의해 유발되는 피부질환인 erysipelas에 걸린 환자의 종양이 때때로 줄어들었다는 사실을 독립적으로 발견한 이후로 의심되어 왔습니다.
That bacteria can somehow affect the course of cancers has been suspected since late 19th century when German physicians Wilhelm Busch and Friedrich Fehleisen independently found that patients’ tumors sometimes shrank after they had a bout of erysipelas, a skin condition triggered by Streptococci bacteria.
이러한 수십 건의 관찰을 바탕으로 William Coley는 골육종 환자를 치료하기 위해 “Coley’s Toxins"라고 불리는 열 살해 박테리아 칵테일을 개발했지만 성공은 제한적이었습니다.
이 칵테일은 치명적 감염 위험이 있기 때문에 폐기되었습니다.
Following dozens of such observations, William Coley developed his cocktail of heat-killed bacteria, called “Coley’s Toxins,” to treat patients with osteosarcoma, but with limited success. This cocktail has since been abandoned because it carried the risks of fatal infection.
종양과 싸우는 데 도움이 되는 단독을 유발하는 연쇄상 구균 종과 달리 헬리코박터 파이로리 박테리아는 뜨거운 논쟁이 있지만 일부 과학자들이 위 종양을 유발한다고 생각하기 때문에 발암물질로 분류됩니다.
Unlike the Streptococcus species causing erysipelas, which helped to fight tumors, the bacterium Helicobacter pylori is classified as a carcinogen because some scientists think it causes gastric tumors, although this is hotly debated.
Fusobacterium nucleatum이라는 구강세균은 많은 위장관 종양에서 자주 발견되며, 그 존재는 예후가 좋지 않고 치료 실패와 관련이 있습니다.
연구에 따르면 장내 미생물 군집의 불균형인 세균불균형이 위장암을 유발할 수 있다고 합니다.
반대로, 환자의 장에 특정 박테리아가 존재하면 면역요법의 성공률이 높아집니다.
An oral bacterium called Fusobacterium nucleatum is frequently found in many gastrointestinal tract tumors where its presence is associated with poor prognosis and treatment failure. Studies have also suggested that dysbiosis—an imbalance of the gut microbial community—can drive gastrointestinal cancers. Conversely, the presence of certain bacteria in a patient’s gut boosts the success of immunotherapy.
이러한 단서에 따라 Bullman은 Science에 발표된 2017년 연구에서 Fusobacterium nucleatum 및 기타 박테리아가 원발성 대장 종양뿐만 아니라 원래 종양에서 멀리 퍼진 전이성 암세포에도 존재한다는 사실을 발견했습니다.
Following these leads, Bullman found in a 2017 study published in Science that Fusobacterium nucleatum and other bacteria were not only present in the primary colorectal tumors but also in metastatic cancer cells that spread far from the original tumor.
Bullman이 Fusobacterium을 함유한 환자의 종양을 쥐에 이식하고 항생제를 투여했을 때 박테리아가 죽었을 뿐만 아니라 종양 크기도 감소하여 Fusobacterium이 암의 성장 및 생존과 어느 정도 연관되어 있음을 강조했습니다.
When Bullman implanted a patient's tumor containing Fusobacterium into mice and gave them antibiotics, it not only killed the bacteria but also decreased the tumor size, highlighting that Fusobacterium was somehow associated with the growth and survival of the cancer.
Bullman은 "10년 전만 해도 시퀀싱 기술 발전과 접근성으로 인해 인간 종양 조직 내에 박테리아 군집이 존재할 가능성이 암시되었으나 이러한 미생물이 어떻게 거기에 도착했고 무엇을 하는지에 대해서는 알려진 바가 거의 없었습니다.
이 종양의 이 구성요소를 관찰할 수 있는 도구나 기술이 없었습니다"라고 말합니다.
"Over 10 years ago, advances and accessibility in sequencing technologies had hinted at the possibility of bacterial communities residing within human tumor tissue," Bullman says, "but there was very little known about how these microbes got there and what they were doing. We didn't have the tools or technologies that allowed us to look at this component of the tumor."
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Drugs that kill microbes and tumors
미생물과 종양을 죽이는 약물
Bullman은 박테리아가 암의 시작이나 진행에 기여했다면 미생물을 표적으로 삼는 것이 암을 치료하고 예방하는 데 도움이 될 수 있다고 생각했습니다.
그러나 박테리아가 종양세포의 미세환경을 어떻게 형성하는지 아무도 몰랐습니다.
If bacteria contributed to cancer initiation or progression, Bullman thought, targeting the microbes could help treat and possibly prevent cancers. But nobody knew how the bacteria might shape the microenvironment of the tumor cell.
이를 알아내기 위해 Bullman은 Fred Hutch의 분자 미생물학자 Christopher Johnston과 팀을 이루었습니다.
그들은 구강암과 대장암 종양의 2가지 유형에 초점을 맞추었는데, 왜냐하면 박테리아가 이미 발병에 관련되어 있기 때문입니다.
Bullman과 Johnston 팀은 11명의 환자로부터 종양 샘플을 수집하고 각 샘플을 4개의 조직 조각으로 나눴습니다.
그들은 종양 샘플의 모든 박테리아를 식별하고 특성화하기 위해 16S ribosomal DNA (rDNA) analysis 이라는 표준방법을 사용했습니다;
Fusobacterium이 가장 널리 퍼진 박테리아였습니다.
To figure it out, Bullman teamed up with Christopher Johnston, also a molecular microbiologist from Fred Hutch. They focused on two types of oral and colorectal cancer tumors since bacteria were already implicated in their development.
Bullman and Johnston's team collected tumor samples from 11 patients and split each sample into four pieces of tissue. They used a standard method called 16S ribosomal DNA (rDNA) analysis to identify and characterize all the bacteria in the tumor samples; Fusobacterium was the most prevalent bacterium.
그러나 과학자들이 고해상도 방법으로 종양 조직 조각을 조사했을 때 박테리아가 종양을 통해 균일하게 분포되지 않는다는 사실을 발견했습니다.
실제로 대부분의 환자는 종양 조직에 박테리아가 매우 고르지 않게 분포되어 있었습니다.
"우리는 박테리아 핫스팟을 보았습니다"라고 Johnston은 말했습니다.
But when scientists probed the slices of tumor tissue with higher resolution methods, they discovered that bacteria were not distributed uniformly through the tumors. In fact, most patients had very uneven distribution of bacteria in tumor tissue.
“We saw bacterial hotspots,” Johnston says.
그들은 박테리아가 포함된 종양 부위가 일반적으로 박테리아가 없는 부위보다 면역이 더 억제되어 있음을 발견했습니다.
박테리아가 더 많은 종양의 일부에는, 적은 수의 혈관; 암을 파괴하는 T세포라는 낮은 수준의 면역세포; 그리고 면역을 억제하여 종양성장을 촉진하는 더 높은 수준의 골수세포.
박테리아가 풍부한 지역의 암세포는 또한 증식하고 이동하는 능력이 더 뛰어났습니다.
They found that areas of tumors that contained bacteria were generally more immunosuppressed than the bacteria-free areas. Parts of tumor with more bacteria had fewer blood vessels; lower levels of immune cells called T cells, which destroy cancer; and higher levels of myeloid cells, which promote tumor growth by suppressing immunity. Cancer cells in bacteria-rich regions also had a greater capacity to proliferate and migrate.
박테리아 감염이 암진행을 직접적으로 촉진하고 종양이 면역계를 벗어나도록 돕는다는 관찰을 확인하기 위해, 과학자들은 환자 종양의 대장암세포를 감염시키고 실험실에서 종양을 모방하는 암 회전타원체(cancer spheroid)라는 세포덩어리를 형성하게 성장시켰습니다. .
Bullman은 “Fusobacterium이 있으면 암세포 이동이 증가하여 중앙 종양에서 멀어질 수 있습니다”라고 말합니다.
To confirm their observations that bacterial infections were directly facilitating the progression of cancer and helping the tumor escape the immune system, scientists infected colorectal cancer cells from a patient tumor and grew them in lab to form ball of cells called cancer spheroid—which mimics a tumor.
"In the presence of Fusobacterium, cancer cells increased their migration, so that they can move away from the central tumor,” Bullman says.
박테리아 감염은 또한 감염된 암 회전타원체의 중심에 감염으로부터 신체를 보호하는 백혈구인 호중구를 가두었습니다.
이것은 암세포가 T 세포를 탈출하는 데 도움이 될 것이라고 Bullman은 설명합니다.
박테리아가 있는 경우 종양 세포도 단일 세포로 이동하여 박테리아를 가져옵니다.
이것은 F. nucleatum이 종종 대장암 전이로 인해 차를 타지 않는다는 것을 보여준 Bullman의 이전 연구와 같습니다.
Bacterial infection also trapped neutrophils, the white blood cell that protect the body from infections, at the center of the infected cancer spheroids. This would help the cancer cells escape the T cells, Bullman explains. In the presence of bacteria, the tumor cells also migrated as single cells, bringing bacteria with them. This was like Bullman's previous study that showed that F. nucleatum often hitches rides with colorectal cancer metastases.
"암세포의 미생물은 이점이 있는 친구입니다"라고 Johnston은 말합니다.
"암세포가 생존하고 환자 전체에게 나쁜 상태로 진행되도록 돕는 미생물 사이에는 상호작용이 진행되고 있습니다."
박테리아는 암세포가 면역반응을 회피하도록 도울 뿐만 아니라 암세포를 죽이는 것으로 추정되는 화학요법 약물을 분해하거나 중화시킨다고 Johnston은 설명합니다.
"Microbes in cancer cells are friends with benefits," Johnston says. "There are interactions going on between microbes that are helping cancer cells to survive and progress towards states that are bad for the patient overall." The bacteria not only help cancer cells evade the immune response, but they also break down or neutralize the chemotherapeutic drugs that are supposed to be killing the cancer cells, Johnston explains.
Bullman 연구에는 2가지 종양 유형과 소수의 환자만 포함되어 있지만 Wargo는 더 큰 노력을 기울여 연구결과를 언젠가 실험실에서 진료소로 옮길 수 있기를 바라고 있습니다.
Bullman’s studies only include two tumor types and a small number of patients, but Wargo hopes that larger efforts will move findings from the lab into the clinic one day.
지금까지 Bullman 연구에 따르면 F. nucleatum 및 기타 미생물을 죽일 수 있는 선별된 생리활성 화합물 1,846개 중 15%가 암 화학요법 약물로서의 잠재력을 가지고 있는 것으로 나타났습니다.
이는 기존 약물이 항암제와 항균제, 특히 종양에 서식하는 박테리아를 표적으로 삼는 효능에 대해 재평가될 수 있음을 시사합니다.
So far Bullman’s study shows that 15 percent of the 1,846 screened bioactive compounds that can kill F. nucleatum and other microbes also had potential as cancer chemotherapy drugs. That suggests that existing drugs can be reevaluated for their efficacy as both anticancer drugs and antimicrobial drugs— specifically targeting tumor-dwelling bacteria.
우리는 이러한 종양 관련 미생물을 파괴하거나 조절할 수 있으므로 종양 내 박테리아가 면역계가 암세포를 파괴하는 것을 차단하고 암 확산을 돕는다는 사실은 "실제로 매우 좋은 소식입니다"라고 Bullman은 말합니다.
We can destroy or modulate these tumor-associated microbes, Bullman says, so the finding that bacteria within tumors are blocking the immune system from destroying cancer cells and helping the cancer spread “is actually very good news.”
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