임신 입덧이라고 불리는 심신을 쇠약하게 하고 때로는 치명적 상태는 자금지원이 부족하고 인정도 거의 받지 못했지만 새로운 연구에서는 곧 이를 치료할 약이 나올 수도 있습니다.
The debilitating, sometimes fatal condition called hyperemesis gravidarum has received scant funding and little acknowledgment, but new research may soon yield drugs to treat it.
BYSAM JONES
PUBLISHED JANUARY 12, 2024
Marlena Fejzo는 첫 임신 기간 동안 메스꺼움과 구토가 너무 심해서 출산 전에 두 번이나 응급실에 실려야 했습니다.
그러나 그녀의 두 번째 임신은 “훨씬 더 나빴습니다.
상황이 더 나빠질 수 있다고는 생각지도 못했지만 실제로 그랬습니다.”
현재 USC 켁 의과대학에서 여성건강연구원으로 재직 중인 Fejzo는 이렇게 회상합니다.
두 번째 임신 동안 Fejzo는 IV 수액과 7가지 다른 약물을 투여받고 영양 공급 튜브에 배치되었습니다.
아무것도 작동하지 않았습니다. 어떤 때에는 그녀는 너무 약해서 말을 할 수 없었고, 침대에 누워 있어야 했으며, 24시간 보살핌이 필요했습니다.
Fejzo의 의사는 그녀가 단지 남편의 관심을 끌려고 노력하고 있다고 생각한다고 말했습니다.
15주차에 그녀는 유산했습니다.
During her first pregnancy, Marlena Fejzo experienced nausea and vomiting so severe it landed her in the emergency room twice before giving birth. But her second pregnancy “was so much worse. I didn’t even think it could be worse, but it was,” recalls Fejzo, who is now a women’s health researcher at the Keck School of Medicine of USC.
During the second pregnancy, Fejzo was given IV fluids, seven different medications, and placed on a feeding tube. Nothing worked. At points she was so weak that she couldn’t speak, was bedridden, and needed round-the-clock care. Fejzo’s doctor told her he thought she was just trying to get attention from her husband. At 15 weeks, she miscarried.
Fejzo는 임산부 중 약 2%가 경험하고 생명을 위협할 수 있는 심각하고 지속적인 메스꺼움과 구토를 특징으로 하는 임신과다증 (HG)을 앓고 있었습니다.
그럼에도 불구하고 HG 연구는 지속적으로 자금이 부족하고 이를 경험하는 사람들은 종종 무시됩니다.
Fejzo는 1999년에 유산했습니다.
얼마 지나지 않아 Fejzo는 UCLA의 박사후 연구원 자리로 돌아와 HG에 대해 할 수 있는 모든 것을 배우고자 했습니다.
Fejzo suffered from hyperemesis gravidarum ( #HG ), a condition experienced by around 2 percent of pregnant individuals and characterized by severe, persistent nausea and vomiting that can be life-threatening. Despite that, HG research is consistently underfunded and those experiencing it are often dismissed. Fejzo’s miscarriage was in 1999. Shortly after, she returned to her postdoctoral researcher position at UCLA motivated to learn everything she could about HG.
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지난달 Fejzo와 그녀의 동료들은 호르몬 GDF15가 산모의 HG 발병 위험에 어떻게 영향을 미치는지에 대한 획기적 연구를 발표했습니다.
일부 연구자들은 이 연구가 곧 실현될 수 있는 몇 가지 효과적인 치료법으로 이어질 수 있다고 말합니다.
그러나 HG의 심각성에 대한 인식과 인식이 부족하면 방해가 될 수 있습니다.
Last month, Fejzo and her colleagues published breakthrough work on how the hormone GDF15 impacts a mother’s risk of developing HG. The work could lead to several effective treatments whose availability, some researchers say, feels imminent. But lack of awareness and acknowledgment of the severity of HG could stand in the way.
입덧은 불쾌한 임신경험이지만, 훨씬 더 극단적 상태인 HG가 입덧과 합쳐지면 입덧으로 고통받는 여성들은 기분이 나빠진다고 연구 저자 중 한 명이자 공동창립자 임원 Kimber Wakefield MacGibbon 은 말합니다.
Hyperemesis Education and Research (HER) 재단의 이사 HG는 식중독처럼 느껴지지만 매우 중요한 차이점이 있습니다.
즉, 구토가 완화되지는 않습니다.
두 번의 임신에서 HG를 경험한 공인간호사 MacGibbon은 "뱃속에 있어서는 안 될 무언가가 있다는 느낌이 계속해서 듭니다"라고 말합니다.
Morning sickness is an unpleasant pregnancy experience, but when HG—a far more extreme condition—is lumped together with morning sickness, the women suffering from it feel gaslit, says Kimber Wakefield MacGibbon, one of the study authors and the co-founder and executive director of the Hyperemesis Education and Research (HER) Foundation. HG feels like food poisoning, but with a very important difference: vomiting does not lead to relief. “It’s a continuous feeling that something's in your stomach that shouldn't be there," says MacGibbon, a registered nurse who experienced HG in both of her pregnancies.
탈수 및 체중감소는 HG의 일반적 증상이지만 가장 심각한 경우에는 유산 및 비타민 B1(티아민) 결핍으로 인한 신경장애 베르니케 뇌병증 같은 산모상태로 이어질 수 있으며 치명적일 수 있습니다.
많은 연구에 따르면 HG를 가진 산모에게서 태어난 아기는 조산, 저체중 출생, 말하기 및 언어지연 등 신경발달장애의 위험이 증가하는 것으로 나타났습니다.
Fejzo는 “임신 중 노출되는 것은 정말 위험한 일이므로 이를 고려해야 합니다”라고 말합니다.
"불행히도 심각히 여기지 않습니다."
Dehydration and weight loss are common symptoms of HG, but the most severe cases can lead to miscarriage and conditions in the mother such as Wernicke’s encephalopathy, a neurological disorder caused by vitamin B1(thiamine) deficiency that can be fatal. A number of studies have shown that babies born to mothers with HG are at increased risk for preterm birth, low birth weight, and neurodevelopmental disorders including speech and language delay.
“It really is a dangerous exposure in pregnancy, and it should be considered that,” says Fejzo. “Unfortunately, it just isn’t.”
구토방지제와 메스꺼움 약물 등 HG에 대한 1차 치료법은 많은 여성에게 효과적이지 않다고 Fejzo와 MacGibbon 연구에 참여하지 않은 Bergen 대학 임상과학교수 의사 Jone Trovik은 말합니다.
그리고 환자에게 탈수 및 전해질 고갈을 완화하기 위해 정맥수액을 투여하거나 가장 심각한 상황에서 영양공급 튜브에 연결되어 있더라도 생존을 위해 임신을 중단해야 할 수도 있습니다.
Trovik은 “의사로서 이 여성들이 원하던 임신 중 낙태를 피할 수 있도록 도와주지 않을 때 매우 무능력하다고 느낍니다”라고 말합니다.
First-line treatments for HG, including anti-vomiting and nausea medications, are not effective for many women, says physician Jone Trovik, a professor in the department of clinical science at the University of Bergen who was not involved in Fejzo and MacGibbon’s study. And, even if a patient is given intravenous fluids to help relieve dehydration and electrolyte depletion or—in the most dire circumstances—is hooked up to a feeding tube, they may still need to terminate their pregnancy to survive.
“As a doctor I feel very incompetent when I do not manage to help these women avoid termination in an otherwise wanted pregnancy,” says Trovik.
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그 심각성에도 불구하고 HG는 의료계에서도 간과되고 있습니다.
산부인과 의사 HER재단 의료고문 Aimee Brecht-Doscher는 2017년에 수천 명의 다른 의사들과 함께 참석한 미국 산부인과학회 연례회의를 결코 잊지 못할 것입니다.
그곳에서 HG에 대해 단 두 번의 프레젠테이션만 발표했고 그 중 하나는 Fejzo가 발표했습니다.
그리고 Brecht-Doscher와 몇몇 다른 참석자들이 방치된 상태에 대해 논의하고 있을 때 한 남성 의사가 대화에 합류하여 다음과 같이 말했습니다: '나는 입덧의 원인을 알고 있습니다.
그것은 히스테리입니다.'
"그리고 당신이 그것을 믿는다면," Brecht-Doscher는 말합니다.
그러면 당신은 사람들을 치료하기 위해 정말로 어떤 일도 해야 한다고 믿지 않게 됩니다.”
Despite its severity, HG is overlooked, even by the medical community. Obstetrics and gynecology physician and HER Foundation medical advisor Aimee Brecht-Doscher will never forget the American College of Obstetricians and Gynecologists annual meeting she attended alongside thousands of other physicians in 2017, where only two presentations were given about HG, one by Fejzo. And as Brecht-Doscher and a few other attendees sat discussing the neglected condition, a male physician joined the conversation and announced: ‘I know what causes hyperemesis: it's hysteria.’ “And if you believe that,” says Brecht-Doscher, “then you don't believe that you really need to do anything to treat people.”
Fejzo와 MacGibbon의 연구에도 참여하지 않은 Brecht-Doscher는 두 번의 임신에서 HG로 고통받았으며 그 중 하나는 유산으로 이어졌습니다.
"의사로서의 무릎 반사반응은 특히 표준치료법에 반응하지 않는 여성의 경우 심리적 요소가 있다고 가정하는 것이며 이것이 바로 그들이 반응하지 않는 이유입니다"라고 그녀는 말합니다.
"그리고 나는 입덧을 앓기 전에 의사로서 그런 편견을 배웠습니다."
Brecht-Doscher, who also was not involved in Fejzo and MacGibbon’s study, suffered from HG in two pregnancies, one of which led to a miscarriage. “The knee jerk reaction as a physician—especially to women who don't respond to standard therapies—is to assume that there's a psychological component and that's why they're not responding,” she says. “And I had learned that bias myself as a physician prior to having hyperemesis.”
Brecht-Doscher는 HG를 구입한 후 "나 자신을 더 좋게 만들기 위해 할 수 있는 일이 실제로 아무것도 없다는 것을 깨달았습니다"라고 말합니다.
Brecht-Doscher says that, once she got HG, “I realized there was really nothing I could do to make myself better.”
Building an HG community
HG 커뮤니티 구축
유산 후 Fejzo가 가장 먼저 한 일 중 하나는 HG의 보급률과 이에 영향을 미치는 변수를 알아보기 위해 온라인 설문조사를 만드는 것이었습니다.
그녀는 MacGibbon으로부터 받은 응답을 보고 충격을 받았습니다.
Fejzo는 "이번 임신이 끝나면 임신과다증에 관한 웹사이트를 만들 예정인데, 거기에는 아무 것도 없기 때문입니다"라고 썼습니다.
Following her miscarriage, one of the first things Fejzo did was create an online survey to get a sense of HG’s prevalence and the variables that influenced it. She was shocked by how many responses she received, including one from MacGibbon, who Fejzo remembers writing, “after I’m done with this pregnancy, I’m going to make a website on hyperemesis because there’s nothing out there.”
웹사이트로 시작된 것은 2002년에 대학 및 연구와 협력하는 비영리 단체 HER 재단이 되었습니다;
가족에게 지원을 제공합니다;
약물 및 관리전략에 대한 정보와 같은 HG에 대한 리소스를 환자 및 제공자에게 제공합니다.
MacGibbon은 재단을 설립한 이후 전 세계 약 10,000가구와 대화를 나눴다고 말합니다.
What began as a website became the HER Foundation in 2002, a non-profit that collaborates with universities and research studies; offers support to families; and provides resources on HG to patients and providers—such as information on medications and management strategies. MacGibbon says she has spoken to around 10,000 families across the globe since she launched the foundation.
Fejzo의 설문조사는 곧 HER 웹사이트에 게시되었으며, 해당 데이터를 통해 Fejzo와 MacGibbon 및 동료들은 HG가 유전될 가능성이 있음을 보여주었습니다.
그런 다음 Fejzo는 어떤 유전자가 원인일 수 있는지 연구하기 위해 NIH 자금 지원을 신청했지만 거부되었습니다.
2010년에 그녀 오빠는 그녀에게 생일선물로 23andMe 유전자 테스트 키트를 선물했습니다.
23andMe 고객은 유전정보를 제공하는 것 외에도 건강설문 조사를 작성할 수도 있습니다.
Fejzo에게는 아이디어가 있었습니다.
"저는 그들에게 연락해서 과다구토에 대한 질문을 포함할 수 있는지 물었고 그들은 그렇게 했습니다."
Fejzo’s survey was soon posted on the HER website and, with that data, she, MacGibbon, and colleagues showed that HG was likely heritable. Fejzo then applied for NIH funding to study which gene(s) may be responsible but was denied. In 2010, her brother gave her a 23andMe genetic testing kit as a birthday gift. In addition to providing genetic information, 23andMe customers have the option of filling out health surveys. Fejzo had an idea. “I contacted them and asked them if they could include questions about hyperemesis, which they did.”
2018년 Fejzo, MacGibbon 및 동료들은 23andMe 참가자의 유전 및 건강조사 데이터를 사용하여 입덧과 GDF15라는 호르몬 사이의 연관성을 처음으로 밝혔습니다.
GDF15 수준은 임신 첫 2개월 동안 증가하고 암 환자에게서 흔히 나타나는 소모증후군인 악액질의 원인이 되는 것으로 이미 알려져 있습니다.
같은 시기 연구에 따르면 GDF15는 호흡, 의식, 구토 같은 기본 기능을 담당하는 구조인 뇌간 세포에 결합하여 HG에서의 역할을 강화했습니다.
그러나 Fejzo는 왜 일부 사람들이 한 임신에서는 HG를 갖고 다른 임신에서는 HG를 갖지 않는지에 대해 여전히 당황했습니다.
In 2018, using genetic and health survey data from 23andMe participants, Fejzo, MacGibbon, and colleagues were the first to show a link between hyperemesis and a hormone called GDF15. GDF15 levels were already known to increase in the first two trimesters of pregnancy and to be a driver of cachexia, a wasting syndrome often seen in cancer patients.
Around the same time, studies showed that GDF15 binds to cells in the brain stem, a structure responsible for basic functions like breathing and consciousness as well as vomiting, which reinforced its likely role in HG. But Fejzo was still perplexed as to why some people have HG in one pregnancy and not another.
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What causes HG?
HG의 원인은 무엇입니까?
최근 연구에서 Fejzo와 동료들은 대부분의 GDF15 호르몬이 산모가 아닌 아기에게서 나오며 생산되는 양은 아기의 유전적 특성에 따라 임신마다 달라질 수 있다는 사실을 발견했습니다.
모든 임신에서 항상 HG를 경험하는 것은 아닙니다. 또한 임신 중 산모의 메스꺼움 및 구토 수준은 GDF15에 대한 민감도에 따라 결정됩니다.
연구자들은 임신 전 평균 이하의 GDF15 양을 생산하는 여성이 임신 초기의 GDF15 단백질의 전형적인 상승에 과민하기 때문에 HG 발병 위험이 더 높다는 것을 발견했습니다.
이에 비해, 임신하기 전 높은 수준의 GDF15를 생산하는 여성은 메스꺼움이나 구토를 거의 보고하지 않습니다.
GDF15에 대한 민감도가 HG의 위험에 영향을 미친다는 가설을 테스트하기 위해 연구자들은 생쥐를 소량의 GDF15에 노출시킨 후 고용량의 GDF15(HG를 앓고 있는 여성 수준과 비교됨)에 노출시키거나 단 한 번의 고용량의 GDF15에만 노출시켰습니다.
고용량을 한 번만 투여한 쥐는 덜 먹기 시작했고 체중이 감소했습니다.
대조적으로, 처음에 소량의 GDF15를 투여하여 둔감해진 쥐는 더 많은 용량을 투여했을 때 영향을 받지 않았습니다.
In the recent study, Fejzo and colleagues discovered that the majority of the GDF15 hormone comes from the baby, not the mother, and the amount produced can change from one pregnancy to the next, depending on the genetics of the baby, which is why mothers don’t always experience HG with all pregnancies. In addition, a mother’s level of nausea and vomiting during pregnancy is determined by her sensitivity to GDF15.
The researchers found that women who produce below average amounts of GDF15 before becoming pregnant are at higher risk for developing HG because they are hypersensitive to the typical rise of the GDF15 protein in early pregnancy. By comparison, women who produce high levels of GDF15 before becoming pregnant report very little nausea or vomiting.
To test the hypothesis that sensitivity to GDF15 influences risk of HG, researchers exposed mice to either a small dose of GDF15 followed by a high dose of GDF15—comparable to levels in women with HG—or to only a single high dose of GDF15. Mice given only one high dose began eating less and lost weight; by contrast, the mice given a small dose of GDF15 first, and thereby desensitized, were not impacted when given the larger dose.
Promising drugs in the pipeline
파이프라인에 있는 유망 약물
Brecht-Doscher는 이러한 발견이 곧 치료로 이어질 것이라고 믿습니다.
그러나 그녀는 임산부에게 약물을 투여하는 것에 대해 여전히 타당한 우려가 있다고 말합니다.
"메스꺼움과 임신에 특별히 사용되어 해를 끼친 다른 약물에 대한 많은 역사가 있습니다."
그 중 하나는 탈리도마이드 thalidomide 였는데, 1960년대 초 임신 중 메스꺼움을 완화하기 위해 이 약을 복용한 산모의 자녀에게 심각한 사지 기형을 일으키는 것으로 밝혀졌습니다.
Brecht-Doscher believes these findings will soon lead to treatments. But, she says, there is still valid concern about giving drugs to pregnant women. “There's a lot of history there, with other medications that were used specifically for nausea and pregnancy that did cause harm.” One of those was thalidomide which, in the early 1960s, was found to cause severe limb deformities in the children of mothers who took it to relieve nausea during pregnancy.
그러나 Fejzo와 다른 사람들은 다른 조건에도 불구하고 유망해 보이는 약물이 이미 테스트되고 있기 때문에 낙관적입니다.
Fejzo는 임신 전에 GDF15 수준을 증가시켜 HG를 예방하는 약물과 임신 중에 GDF15를 감소시켜 증상을 더욱 예방하거나 완화시키는 약물을 평가할 수 있기를 바라고 있습니다.
But Fejzo and others are optimistic because drugs that appear promising are already being tested, albeit for other conditions. Fejzo is hoping to evaluate drugs that increase GDF15 levels prior to pregnancy, preventing HG, as well as drugs that decrease GDF15 during pregnancy, further staving off or mitigating symptoms.
Fejzo는 현재 혈액 내 GDF15 수준을 높이고 다낭성난소증후군(PCOS) 환자와 일부 임신성 당뇨병 환자의 생식력을 높이는 데 사용되는 당뇨병 약물인 메트포르민을 테스트하기 위한 보조금을 신청하고 있습니다.
악액질이 있는 암 환자를 대상으로 한 임상시험에는 GDF15 차단 약물도 있습니다.
Fejzo는 이런 약물이 임신한 동물 모델뿐만 아니라 해당 임상시험에서 안전한 것으로 입증되면 임산부에게도 테스트할 수 있기를 바라고 있습니다.
1월 9일, 샌프란시스코 생명공학회사 NGM Bio는 GDF15 차단약물 NGM120을 사용하여 HG 환자를 대상으로 임상시험을 시작하는 것에 대해 FDA와 논의 중이라고 발표했습니다.
이 과정에서 Fejzo가 NGM Bio의 자문 역할을 맡게 됩니다.
Fejzo is currently applying for a grant to test the diabetes drug metformin, which increases levels of GDF15 in the blood and is already used to increase fertility in patients with polycystic ovary syndrome (PCOS) and in some cases of gestational diabetes. There are also GDF15 blocking drugs in clinical trials for cancer patients with cachexia. Fejzo hopes that, once those drugs are shown to be safe in those trials as well as in pregnant animal models, they can be tested in pregnant women as well. On January 9, San Francisco biotech company NGM Bio announced that they are talking with the FDA about beginning clinical trials in HG patients with their GDF15-blocking drug, NGM120. Fejzo will serve as an advisor to NGM Bio in the process.
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