이것이 만성통증과 오피오이드 위기에 대한 해결책이 될 수 있을까요?
Could this be the solution to chronic pain—and the opioid crisis?
초기 연구는 COVID-19로부터 취약한 사람들을 보호하는 데 사용되는 #단일클론항체 monoclonal antibodies 가 다양한 질병에서 중독성이 없고 오래 지속되는 통증완화를 제공할 수 있음을 시사합니다.
Early research suggests that monoclonal antibodies—used to protect the vulnerable from COVID-19—may provide non-addictive, long-lasting pain relief from a variety of conditions.
BYSTACEY COLINO
PUBLISHED JANUARY 20, 2023
• 11 MIN READ
팬데믹이 격화되면서 실험실에서 만든 이러한 단백질이 취약하고 면역이 약화된 사람들의 COVID로 인한 입원 위험을 줄이는 것으로 밝혀지면서 #단일클론 항체가 갑자기 두각을 나타냈습니다.
이제 연구자들은 이러한 유형의 단백질이 #요통 #골관절염통증 #신경병성통증 (예: #당뇨병성말초신경병증 ) #류마티스관절염 #암통증 같은 다양한 만성통증 상태에 효과적 치료법이 될 수 있는지 여부를 조사하고 있습니다.
이미 FDA는 고통스러운 #만성편두통 발작을 예방하고 치료하기 위해 4개의 #단클론항체 (mAb)를 승인했습니다.
작년 FDA는 고양이 #골관절염통증 치료하기 위해 #mAb ( #프루베트맙주사제 ) 사용을 승인했습니다.
유사한 약물이 사람에게도 작용합니다.
그리고 만성통증에 대한 다른 mAb에 대한 임상시험은 2023년 말에 시작될 것으로 예상됩니다.
As the pandemic raged, monoclonal antibodies gained sudden prominence when these laboratory-made proteins were found to reduce the risk of hospitalization from COVID in vulnerable and immunocompromised people. Now researchers are investigating whether these types of proteins might also be an effective treatment for a variety of chronic pain conditions: low back pain, pain from osteoarthritis, neuropathic pain (such as diabetic peripheral neuropathy), rheumatoid arthritis, and cancer pain.
Already, the Food and Drug Administration has approved four monoclonal antibodies (mAb) to prevent and treat painful chronic migraine attacks. Last year, the FDA approved use of an mAb (an injection of frunevetmab) to treat osteoarthritic pain in cats; similar drugs are in the works for people. And clinical trials for other mAbs for chronic pain are expected to begin later in 2023.
New York Albany Medical Center 종합통증센터(Comprehensive Pain Center) 소장 신경학교수 Charles Argoff는 "특정 통증 메커니즘에 대해 더 많이 알게 되면 다양한 형태의 만성통증을 표적으로 삼는 단클론 항체를 개발할 수 있기를 희망합니다"라고 말했습니다.
"그러나 우리는 아직 거기에 있지 않으며 내일 일어날 것이라고 생각하지 않습니다."
“The hope is that as we learn more about specific pain mechanisms, we can develop monoclonal antibodies that would target different forms of chronic pain,” says Charles Argoff, a professor of neurology and director of the Comprehensive Pain Center at the Albany Medical Center in New York. “But we’re not there yet and I don’t think it’s going to happen tomorrow.”
지난해 통증저널에 발표된 연구에 따르면 만성통증은 미국에서 가장 흔한 질환 중 하나로 성인인구 20.5%인 5020만명이 앓고 있다.
만성통증은 신체적, 정서적 건강과 전반적 삶의 질에 상당한 피해를 줍니다.
장기적 완화가능성이 거의 없기 때문에 많은 사람들이 의존이나 남용 위험이 높은 오피오이드에 의존하는 이유 중 하나입니다.
질병통제예방센터(Centers for Disease Control and Prevention)에 따르면 2020년부터 2021년까지 오피오이드 과다 복용으로 인한 사망이 거의 15% 증가했습니다.
오피오이드 중독을 막고 #비마약성진통제 개발을 위한 적극적 노력의 일환으로 2018년 미국국립보건원(National Institutes of Health)은 HEAL 이니셔티브(HEAL Initiative, Helping to End Addiction Long-term)를 시작했습니다.
Chronic pain is one of the most common conditions in the U.S., affecting 50.2 million people—or 20.5 percent of the adult population—according to a study published last year in the journal Pain. Chronic pain takes a significant toll on physical and emotional health, and overall quality of life. With little prospect of long-term relief, it is one reason many people turn to opioids, which carry a high risk for dependence or abuse. Overdose deaths from opioids increased by nearly 15 percent from 2020 to 2021 alone, according to the Centers for Disease Control and Prevention. In an aggressive effort to stem the opioid crisis, the National Institutes of Health in 2018 launched the HEAL Initiative (short for: Helping to End Addiction Long-term), which funds a wide array of research into preventing opioid addiction and developing safer, effective non-opioid pain treatments.
"저의 연구실에서 우리의 아이디어는 만성통증의 원인인 비정상적 통증신호를 표적으로 하는 항체를 개발, 최적화 및 설계할 수 있습니까?" University of California, Davis의 전산 및 구조생물학전문연구원 Vladimir Yarov-Yarovoy는 설명합니다.
그와 동료 연구원인 James Trimmer는 HEAL 이니셔티브의 일환으로 150만 달러의 NIH 보조금을 받았습니다.
"만성통증의 경우 말초신경계의 통증신호는 비정상적이며 침묵해야 합니다"라고 Yarov-Yarovoy는 말합니다.
연구가 아직 초기 단계에 있는 동안 Yarov-Yarovoy팀은 만성통증을 대상으로 하는 mAb 프로토타입으로 예비실험을 시작하고 있으며 올해 말 임상시험 준비가 되기를 희망합니다.
“In my lab, our idea was: Can we develop, optimize and design antibodies targeting abnormal pain signals that are the cause of chronic pain?” explains Vladimir Yarov-Yarovoy, a researcher who specializes in computational and structural biology at University of California, Davis. He and fellow researcher James Trimmer received an NIH grant of $1.5 million as part of the HEAL initiative. “In the case of chronic pain, those pain signals in the peripheral nervous system are abnormal and need to be silenced,” Yarov-Yarovoy says. While the research is still in the early stages, Yarov-Yarovoy’s team is beginning preliminary experiments with a mAb prototype targeting chronic pain and hoping they will be ready for clinical trials later this year.
다재다능한 기술
A versatile technology
mAbs가 다양한 목적으로 사용될 수 있는 이유는 각각의 목적이 매우 구체적이기 때문입니다.
대유행 기간 동안 단클론 항체는 COVID-19 바이러스가 인간세포에 부착할 수 있도록 하는 단백질을 차단하는 데 사용되었습니다.
마찬가지로 연구자들은 통증전달에 관여하는 수용체에 결합하여 신호를 차단할 수 있는 mAb를 설계할 수 있다고 믿습니다.
Yarov-Yarovoy의 목표는 통증자극으로 인한 신호를 수신하는 신경 세포 표면의 특정 이온 채널을 표적으로 하는 단일클론항체를 만드는 것입니다.
본질적으로 다양한 의학적 상태에서 발생하는 만성통증의 전염을 차단합니다.
The reason mAbs can be used for many different purposes is that each one has a highly specific target. During the pandemic, monoclonal antibodies were used to block the protein on the COVID-19 virus that enabled it to attach to human cells. Similarly, researchers believe they can design mAbs that can bind to receptors involved in pain transmission, thus blocking the signals.
Yarov-Yarovoy’s goal is to create monoclonal antibodies that target specific ion channels on the surface of nerve cells that receive signals caused by painful stimuli; essentially shutting off the transmission of chronic pain that occurs in a variety of medical conditions.
"만성통증의 경우 치료가 어렵고 훌륭한 옵션이 많지 않기 때문에 무언가를 알아내야 합니다"라고 클리블랜드 Case Western Reserve University의 의료 독성학자이자 중독의학전문가 Ryan Marino는 말합니다.
“오피오이드는 많은 사람들이 장기간 사용하면 효과잃고 의존성이 발전할 가능성이 있습니다. 처방대로 복용하더라도 통증완화를 위해 더 많은 양을 복용해야 합니다.”
“In terms of chronic pain, we’ve got to figure something out because it’s difficult to treat and there aren’t a lot of great options,” says Ryan Marino, a medical toxicologist and addiction medicine specialist at Case Western Reserve University in Cleveland. “Opioids lose their effectiveness with long-term use for a lot of people, and there’s a potential for dependency to develop. Even if you’re taking them as prescribed, you will have to take higher and higher doses to get pain relief.”
오피오이드와 비교한 mAbs의 장점
The advantages of mAbs compared to opioids
오피오이드는 남용, 중독 (유해한 결과를 경험하더라도 약물사용을 통제할 수 없는 상태) 또는 의존성 (약물에 대한 내성이 생기거나 금단 증상을 예방하기 위해 일정 용량이 필요한 상태)의 가능성이 있습니다
Opioids carry a potential for abuse, addiction (a state in which a person can’t control their use of the drug even when experiencing harmful consequences), or dependency (a condition in which a person builds up a tolerance to the drug or needs a certain dose to prevent withdrawal symptoms).
이러한 약물은 또한 호흡곤란 같은 잠재적으로 생명을 위협하는 부작용을 일으킬 수 있습니다.
그러나 만성통증에 mAb를 사용하는 경우에는 그렇지 않습니다.
These drugs can also cause potentially life-threatening side effects such as respiratory distress. But that isn’t the case when using mAbs for chronic pain.
"이러한 큰 분자가 보상과 관련된 뇌 부분에 도달하지 않기 때문일 수 있습니다"라고 뉴욕로체스터대학 의료센터의 중개통증연구 프로그램 책임자 신경학자 John Markman은 말합니다.
또한 mAb는, 임상의학 저널에서 연구원들이 언급한 바와 같이 "절묘한 표적 선택성 및 따라서 독성이 적습니다."
“That may be because these large molecules are not reaching the parts of the brain that are associated with reward,” says John Markman, a neurologist and director of the Translational Pain Research Program at the University of Rochester Medical Center in New York.
In addition, mAbs have “exquisite target selectivity and hence less toxicity,” as researchers noted in the journal Clinical Medicine.
또한 mAb의 효과는 오피오이드 및 #비스테로이드성 항염증제(NSAID)보다 오래 지속됩니다.
전문가들은 mAbs가 피부 아래에 주사되면 한 달 이상 혈류를 순환하다 결국 분해되어 소변으로 배설될 수 있다고 말합니다.
결과적으로, 순환하는 항체가 몇 시간 또는 며칠이 아니라 몇 주 동안 지속적 통증완화를 제공할 수 있다는 기대가 있습니다.
What’s more, the effects of mAbs last longer than opioids and non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). Once they are injected under the skin, mAbs can circulate in the bloodstream for more than a month before they are eventually broken down and excreted in urine, experts say. Consequently, the expectation is that the circulating antibodies could provide sustained pain relief for weeks, not just hours or days.
이전 세대의 mAbs와 달리 만성통증을 위해 개발 중인 mAb는 자가 투여 및 가정용으로 설계되었습니다.
COVID-19처럼 의료시설에서 주입할 필요가 없습니다.
그리고 "사람들이 그것에 의존하게 되거나 효과를 잃을까 봐 걱정할 필요가 없습니다"라고 Marino는 덧붙입니다.
Unlike previous generations of mAbs, the ones in development for chronic pain are designed for self-administration and home use; there’s no need for an infusion at a medical facility as there is for COVID-19. And “you don’t have to worry about people becoming dependent on them or that they’ll lose their effectiveness,” adds.
인공 지능을 사용하여 mAbs 설계
Using artificial intelligence to design mAbs
만성통증 치료를 위해 UC Davis 팀은 현재 #전압개폐나트륨채널(Nav1.7, Nav1.8 및 Nav1.9)이라고 하는 신경세포의 3가지 특정 터널 모양 단백질을 표적으로 삼고 그들의 통증신호 전달로부터 방지하는 mAb를 개발하고 있습니다 (최소한 9개의 전압개폐나트륨채널이 신경계에서 확인되었지만 이 3개 채널은 통증과 밀접한 관련이 있슴)
To treat chronic pain, the UC Davis team is currently developing mAbs that target three specific tunnel-shaped proteins on the nerve cells called voltage-gated sodium channels—Nav1.7, Nav1.8, and Nav1.9—and prevent them from transmitting pain signals. (While at least nine voltage-gated sodium channels have been identified in the nervous system, these three are closely associated with pain.)
만성통증의 경우 이러한 나트륨 채널이 통증을 증가시키는 신호를 전송한다고 Yarov-Yarovoy는 설명합니다.
그는 구멍에 못을 박는 것처럼 각 나트륨 채널에 맞는 항체를 생성함으로써 이러한 mAb 단백질이 동일한 신경세포를 통해 전송되는 다른 메시지를 방해하지 않고 통증신호 전달을 차단할 것이라고 생각합니다.
연구원들은 소프트웨어 프로그램을 사용하여 항체 단백질의 복잡한 가상 모델을 설계하고 이 3가지 나트륨 채널 각각에 가장 적합한 것이 무엇인지 분석하고 있습니다.
유망한 단백질을 확인한 후 실험실에서 제조하여 신경조직에서 테스트합니다.
With chronic pain, these sodium channels transmit signals that lead to increased pain, explains Yarov-Yarovoy. He thinks that by creating antibodies that fit into each of these sodium channels, like a peg in a hole, these mAb proteins will block the transmission of pain signals without interfering with other messages sent through the same nerve cells.
The researchers are using software programs to design complex virtual models of antibody proteins and analyze which ones will best fit each of these three sodium channels. After identifying promising proteins, they will manufacture them in the lab and test them on neural tissue.
만성통증에 대한 새로운 시각
New perspectives on chronic pain
최근 몇 년 동안 FDA는 만성편두통 발작을 예방하고 치료하기 위해 4가지 단클론 항체를 승인했습니다.
따라서 두통 통증을 증폭시키고 지속시킵니다.
CGRP 단클론 항체는 이러한 펩티드가 표적에 결합하는 것을 차단합니다.
In recent years, the FDA approved four monoclonal antibodies to prevent and treat chronic migraine attacks: This class of drugs targets proteins called calcitonin gene-related peptides (CGRPs), which are released during a migraine and cause blood vessels to expand and trigger inflammation, thereby amplifying and perpetuating headache pain. The CGRP monoclonal antibodies block these peptides from binding to their targets.
이것은 만성통증에 대한 mAbs 사용과 관련하여 지금까지 가장 큰 성공 사례 중 하나였지만 슬램덩크 승리는 아닙니다.
While this has been one of the biggest success stories so far when it comes to the use of mAbs for chronic pain, it’s not a slam-dunk victory.
임상적으로 "우리는 대부분의 사람들이 [만성] 편두통에 대해 CGRP로 100% 완화되는 것을 보지 못했습니다"라고 말합니다.
Clinically, “we don’t see most people having 100 percent relief with CGRPs for [chronic] migraine,” says
실제로 The Journal of Headache and Pain 연구에 따르면 만성편두통환자가 항CGRP 단클론 항체를 사용했을 때 약 61%가 편두통 일수가 절반 이상 감소한 것으로 나타났습니다.
즉, mAb가 도움이 되었지만 치료법은 아니었습니다.
그럼에도 불구하고 이러한 약물은 만성편두통을 앓고 있는 많은 사람들에게 다른 치료법보다 더 큰 완화효과를 제공하고 있습니다.
Argoff. In fact, a study in The Journal of Headache and Pain found that when people with chronic migraine used anti-CGRP monoclonal antibodies, approximately 61 percent of them saw the number of migraine days reduced by at least half. In other words, the mAb helped, but it wasn’t a cure. Even so, these drugs are providing many people with chronic migraine with greater relief than they have gained with other treatments.
tanezumab (다양한 형태의 통증이 있는 환자에서 상승하는 신경 성장 인자라는 단백질을 표적으로 함)이라는 단일클론항체가 북미, 유럽 및 아시아의 8개국 191개 부위에서 만성요통 치료제로 테스트되었습니다.
A monoclonal antibody called tanezumab (which targets a protein called nerve growth factor that is elevated in patients with various forms of pain) was tested as a treatment for chronic low back pain in 191 sites in eight countries in North America, Europe, and Asia.
통증저널 2020년 호에 발표된 3상 연구는, 만성요통으로 인해 8주마다 10mg의 타네주맙을 투여받은 사람들 중 거의 절반이 16주에 통증수준이 50% 이상 감소하고 운동능력이 향상되었다는 사실을 발견했습니다.
The phase 3 study, published in a 2020 issue of the journal Pain, found that among people who received 10 milligrams of tanezumab every eight weeks for their chronic low back pain almost half had at least a 50 percent reduction in their pain level and gained greater movement abilities at 16 weeks.
"만성통증을 치료하기 위한 더 안전하고 효과적인 치료법에 대한 중요한 미충족 수요가 있습니다"라고 이 연구 공동저자 중 한 명인 Markman은 말합니다.
“통증완화와 관련된 기능을 향상시킬 수 있는 이와 같은 약물은 특히 매력적입니다. 그것이 바로 우리가 찾고 있는 것입니다.
이 2가지 모두입니다.
이러한 유형의 요통을 지속적으로 감소시킨 다른 약물은 SNRI[세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제] 항우울제뿐입니다.”
불행히도, tanezumab 연구는 또한 약물의 10mg 복용량을 받은 사람들의 2.6%가 골관절염의 가속을 경험한 것으로 나타났습니다.
그래서 이 약은 FDA의 승인을 받지 못했습니다.
Eli Lilly와 Pfizer는 임상 개발의 플러그를 뽑았습니다.
“There’s a critical unmet need for safer, more effective therapies to treat chronic pain,” says Markman, one of the study’s coauthors. “Drugs like this that can improve function related to pain relief are particularly attractive. That’s what we’re looking for—both of those things. There’s only one other drug—an SNRI [serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor] antidepressant—that has consistently reduced this type of low back pain.”
Unfortunately, the tanezumab study also found that 2.6 percent of the people who received the 10 milligram dose of the drug experienced an acceleration of osteoarthritis. That’s why the drug wasn’t approved by the FDA. Eli Lilly and Pfizer pulled the plug on its clinical development.
통증 완화의 미래
The future of pain relief
tanezumab의 좌절에도 불구하고 전문가들은 다양한 형태의 만성통증을 표적으로 하는 다른 mAbs를 개발할 수 있다고 낙관하고 있습니다.
결국 희망은 mAb가 #신경병성통증 (예: 말초 신경병증 및 당뇨병성 신경병증)과 #염증성통증 (관절염, 만성요통 및 자가면역 질환으로 인한)을 치료하기 위해 만들어질 수 있다는 것이라고 Yarov-Yarovoy는 말했습니다.
Argoff는 "우리가 알고 있는 바로는 통증 경험을 부작용 없이 극적으로(50~100%) 줄일 수 있는 단일 목표를 찾을 수 없을 것입니다"라고 말합니다.
통증전달과 관련된 분자를 더 잘 이해할수록 "특정 유형의 만성 통증을 표적으로 하는 단일 클론 항체를 찾을 수 있을 가능성이 높아집니다."
Despite the tanezumab setback, experts are optimistic that other mAbs can be developed to target various forms of chronic pain. Eventually, the hope is that mAbs can be created to treat neuropathic pain (such as peripheral neuropathy and diabetic neuropathy) and inflammatory pain (due to arthritis, chronic low back pain, and autoimmune diseases), Yarov-Yarovoy says.
“It’s unlikely with what we know that a single target will be found that will allow us to dampen the pain experience dramatically—by 50 to 100 percent—without side effects,” Argoff says. The better we understand the molecules involved in pain transmission, “the more likely it is that we’ll be able to find monoclonal antibodies that target specific types of chronic pain.”
다시 말해, 다양한 유형의 만성통증에 대해 만능 단일클론항체가 있을 가능성이 없습니다.
문제의 일부는 "누군가 통증을 경험할 때 매우 복잡한 일련의 사건"이라고 휴스턴감리교병원(Houston Methodist Hospital) 신경과 문의 통증관리 의료책임자 Ezekiel Fink는 설명합니다.
"사슬에서 도미노 중 하나를 제거할 수 있다면 고통 관리에 성공할 수 있습니다."
In other words, there isn’t likely to be a one-size-fits-all monoclonal antibody for different types of chronic pain. Part of the challenge is that “when somebody experiences pain, it’s a very complicated cascade of events,” explains Ezekiel Fink, a neurologist and pain specialist and medical director of pain management at Houston Methodist Hospital. “If you can take one of the dominos out of the chain, you can have success in managing pain.”
#관절염 #신경병성통증 #섬유근육통 경우 "통증을 유발하는 다양한 도미노가 있습니다"라고 Fink는 덧붙입니다.
“올바른 도미노를 고를 수 있다면 mAb는 특정 목표를 매우 잘 공격합니다.
문제는 이러한 분자가 다른 곳에 영향을 미치고 그 결과는 무엇입니까?
만성통증에 대한 옵션 측면에서 주스는 짜낼 가치가 있어야 합니다.”
시간과 추가연구 이점을 통해 전문가들은 특정 형태의 만성통증을 표적으로 하는 보다 효과적이고 안전한 mAb가 개발되기를 희망합니다.
현재 열정은 과학보다 앞서 있지만 접근방식은 계속해서 상당한 가능성을 가지고 있습니다.
"단클론 항체의 가장 멋진 점은 본질적으로 모든 표적에 대해 설계할 수 있다는 것입니다.
하나의 표적이 작동하지 않으면 찾아야 할 다른 표적이 많이 있습니다"라고 Marino는 말합니다.
“만성통증은 정말 큰 문제입니다.
이것은 확실히 우리 모두가 지지하고 지원해야 하는 것입니다.”
With arthritic conditions, neuropathic pain, and fibromyalgia, “there are different dominos that line up to cause pain,” Fink adds. “If you can pick out the right domino, mAbs are very good at hitting specific targets. The question is: Where else are these molecules having an impact and what are the consequences? In terms of options for chronic pain, the juice has to be worth the squeeze.”
With the benefit of time and further research, experts hope that more effective, safer mAbs will be developed to target specific forms of chronic pain. Right now, the enthusiasm is ahead of the science, but the approach continues to hold considerable promise. “The coolest thing about monoclonal antibodies is you can design them for essentially any target—if one target doesn’t work, there are plenty of others to look for,” Marino says. “Chronic pain is a really big issue. This is definitely something we should all get behind and support.”
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