Your eyes may be a window into early Alzheimer's detection
눈은 알츠하이머병의 조기 발견을 위한 창문일 수 있습니다
과학자들은 망막의 특정 변화를 경미한 인지장애와 연결했습니다.
이는 언젠가 치매의 조기 징후를 식별하는 데 도움이 될 수 있습니다.
Scientists have linked certain changes in the retina to mild cognitive impairment—which may someday help identify the early signs of dementia.
By Connie Chang
April 7, 2023
눈은 영혼의 창이라고 종종 말하지만, 최근 연구에 따르면 눈은 미국에서 600만 명 이상, 전 세계적으로 5,500만 명 이상에게 영향을 미치는 신경퇴행성질환인 알츠하이머병의 조기 징후를 보여줄 수도 있습니다.
7년간의 분석에서 망막이라는 눈의 한 영역에서 일어나는 신체적 변화와 알츠하이머병이 발병하는 동안 뇌에서 일어나는 일이 연관되어 있으며, 이는 환자가 경미한 인지 장애만 보이는 초기 단계에서부터 시작됩니다.
로스앤젤레스의 시더스 시나이 의료센터 신경과학자이자 새로운 연구를 주도하고 이탈리아와 호주의 연구자들과 협력한 Maya Koronyo-Hamaoui는 "알츠하이머병은 병리학적 변화 측면에서 매우 일찍 시작되며, 이는 증상이 나타나기 수십 년 전에 발생할 수 있습니다"라고 말합니다.
임상의가 증상이 나타나기 전에 이 기간에 장애를 확실하게 진단할 수 있다면, 진행을 늦추기 위한 개입을 시도할 수 있습니다.
예를 들어, 레카네맙과 같은 시중에 출시된 신약은 증상이 돌이킬 수 없게 되기 전에 경미한 장애가 있는 환자를 대상으로 합니다.
눈 뒤쪽에 위치한 망막은 빛을 전기 신호로 변환하여 뇌로 전달합니다. 눈을 검사하는 것은 알츠하이머병 검진에 적합하지 않은 전략처럼 보일 수 있지만, 사실 "눈은 살아있는 사람에게서 직접 볼 수 있는 중추 신경계의 유일한 부분[뼈에 가려지지 않은]입니다.
그래서 사람들은 알츠하이머병 환자를 꽤 오랫동안 눈에서 관찰해 왔습니다." 오하이오주 클리블랜드 의료센터 신경과전문의 30년 이상 치매환자를 치료해 온 앨런 J. 러너의 말입니다.
코로뇨-하마우이의 팀은 망막에서 알츠하이머병의 특징인 베타 아밀로이드 단백질 수치가 높을수록 뇌 수치가 높아지고 인지 기능 저하가 더 심해진다는 것을 발견했습니다.
사실, 환자의 망막에서 잘못 접힌 이 단백질의 양은 뇌에 존재하는 뇌 플라크(베타 아밀로이드 단백질 덩어리)의 밀도를 보여주는 검사보다 인지 검사에서 점수를 예측하는 데 더 효과적이었습니다.
시체와 조직 샘플을 사용하여 수행된 이 새로운 연구를 바탕으로, 망막의 아밀로이드 침전물을 측정하는 것이 살아있는 환자의 초기 단계 알츠하이머병을 진단하는 정확한 방법인지 확인하기 위한 여러 임상 시험이 진행 중입니다.
이 연구에 참여하지 않은 Lerner는 진단 검사를 개발하려는 이러한 노력을 과학계가 알츠하이머병을 보는 방식에 "큰 변화"라고 부릅니다.
"최근 몇 년 동안 증상을 기반으로 한 임상적 진단에서 바이오마커를 기반으로 한 생물학적 정의로 전환하고 있습니다." 또는 당뇨병의 공복 혈당 수치와 같은 측정 가능한 신호입니다.
It is often said that eyes are windows to the soul, but according to recent research, they may also reveal early signs of Alzheimer’s disease, a neurodegenerative ailment that affects more than six million people in the United States and 55 million people worldwide.
A seven-year analysis has connected physical changes in a region of the eye called the retina to what happens in the brain during Alzheimer’s, starting from its earliest stages when patients exhibit only mild cognitive impairment.
“Alzheimer’s disease starts very early on in terms of the pathological changes, which can occur decades before symptoms do,” says Maya Koronyo-Hamaoui, a neuroscientist at Cedars Sinai Medical Center in Los Angeles who led the new study and collaborated with researchers in Italy and Australia. If clinicians could reliably diagnose the disorder in this period before symptoms appear, they could try interventions to slow down its progression. New drugs on the market, like lecanemab, for example, target patients with mild impairment before the symptoms become irreversible.
Located in the back of the eye, the retina translates light into electrical signals that travel to the brain. Examining the eye may seem an unlikely strategy for Alzheimer’s screening, but in fact “it’s the only part of the central nervous system that you can see directly in a living person, [which isn’t obscured by bone], so people have been looking at the eye in Alzheimer’s disease for quite a while,” says Alan J. Lerner, a neurologist with University Hospitals Cleveland Medical Center in Ohio who has treated patients with dementia for more than 30 years.
Koronyo-Hamaoui’s team found that higher levels of the beta-amyloid protein—a hallmark of Alzheimer’s disease—in the retina corresponded to higher levels in the brain and more severe cognitive decline. In fact, the amount of this misfolded protein in a patient’s retina was better at predicting how they had scored on cognitive tests than tests revealing the density of brain plaques—clumps of beta-amyloid protein—present in the brain.
Based on this new work—which was done using cadavers and tissues samples—several clinical trials are underway to determine if measuring amyloid deposits in the retina is an accurate way to diagnose early stage Alzheimer’s disease in living patients.
Lerner, who was not involved in the research, calls such efforts to develop diagnostic tests “a sea change” in how the scientific community regards Alzheimer’s disease. “We’re really moving in recent years from a clinical diagnosis, based on symptoms, to a biological definition, based on biomarkers,” or measurable signals such as fasting blood sugar levels for diabetes.
What the retina reveals
망막이 보여주는 것
86명의 인간 기증자의 망막 및 뇌 조직 샘플을 살펴본 사후 연구에서는 망막의 잠재적 바이오마커를 조사하고 아밀로이드 플라크(뉴런 사이) 및 신경섬유 엉킴(뉴런 내부)과 같은 알츠하이머병의 알려진 지표와 연결했습니다.
또한 망막 손상과 인지 저하 간의 관계도 살펴보았습니다.
연구자들은 39건의 사례에서 동일한 피험자의 망막과 뇌를 평가하여 직접 비교가 가능했습니다.
기증자는 건강한 사람부터 경미한 인지장애(MCI)가 있는 사람, 치매가 있는 알츠하이머병 환자까지 다양했습니다.
The post-mortem study, which looked at retinal and brain tissue samples from 86 human donors, examined potential biomarkers in the retina and linked them to known indicators of Alzheimer’s disease like amyloid plaques (between neurons) and neurofibrillary tangles (inside neurons). They also looked at the relationship between retinal damage and cognitive decline. In 39 cases, the researchers assessed the retina and brain of the same subject, making a direct comparison possible. Donors ranged from healthy individuals to those with mild cognitive impairment (MCI) to Alzheimer’s disease patients with dementia.
이것은 MCI 환자의 망막에 대한 최초의 정량적 분석으로, 이 환자들은 알츠하이머병의 가장 초기 증상 단계를 경험하기 때문에 중요한 집단이라고 Cedars Sinai Medical Center의 신경과학자 현재 연구에 사용된 많은 기술을 개발한 Yosef Koronyo가 말했습니다.
건강한 사람과 이 그룹 사이의 망막 변화는 치매로 진행되지 않은 환자를 식별할 수 있는 반면, 알츠하이머병이 악화됨에 따라 추가적으로 변화하면 진행 상황을 추적할 수 있습니다.
This is the first quantitative analysis of the retinas of MCI patients, which is an important population because these people are experiencing the earliest symptomatic stages of Alzheimer’s disease, says Yosef Koronyo, a neuroscientist also at Cedars Sinai Medical Center, who developed many of the techniques used in the current research. Changes in the retina between healthy individuals and this group could identify patients who haven’t advanced to dementia, while additional changes as Alzheimer’s worsens could track its progression.
이들 바이오마커를 시각화하기 위해 Koronyo-Hamaoui와 팀은 면역형광이라는 기술인 빛 있을 때 빛나는 화합물로 표지했습니다.
"그러면 세거나 덮은 영역을 세면 병리에 대한 많은 정보를 얻을 수 있습니다" Maya Koronyo-Hamaoui가 말합니다.
To visualize these biomarkers, Koronyo-Hamaoui and her team labeled them with compounds that glow in the presence of light—a technique called immunofluorescence. “Then you can count them or count the area they cover, and this gives you a lot of information about the pathology,” Koronyo-Hamaoui says.
연구원들은 알츠하이머병이 뇌의 일부 영역에 다른 영역보다 더 많은 영향을 미치는 것처럼, 이 질병은 질병 진행 초기에 또는 나중에 망막의 일부 영역을 손상시킬 것이라고 추측했습니다.
The researchers guessed that just as Alzheimer’s disease affects some regions of the brain more than others, the disease damages some areas of the retina earlier or later in the disease’s progression.
그리고 그들이 예측했듯이, 많은 바이오마커는 망막의 내층(빛에 노출된 층)에서 먼저 상승하고, 특히 눈의 중심에서 가장 먼 부위에서 상승합니다.
어떤 부위가 먼저 영향을 받는지 이해하면 의사가 눈 검사를 제공할 때 특정 위치에 집중하는 데 도움이 됩니다.
And, as they predicted, many biomarkers are first elevated in the inner layer of the retina—the one exposed to light—and particularly in the regions furthest from the center of the eye. Understanding which areas are impacted first helps physicians focus on specific locations when providing eye exams.
"망막의 베타아밀로이드 수치는 정말 일찍 급증하여 정상적 인지와 MCI 사이에 가장 큰 차이를 보인다"고 Koronyo-Hamaoui는 말합니다.
건강한 대조군과 비교했을 때, MCI 환자의 망막은 베타 아밀로이드가 5배 더 많았습니다.
알츠하이머병 환자의 수치는 9배 더 높았습니다.
알츠하이머병의 경우, 뇌에 플라그와 기타 이물질이 축적되면 면역 반응이 유발되어 폭주하는 염증, 신경세포 사망, 신경세포 간의 비정상적 연결이 발생한다.
그래서 Maya Koronyo-Hamaoui와 동료들은 또한 일반적으로 병원균과 손상으로부터 시스템을 보호하는 망막의 면역 세포를 살펴보았다.
과도한 베타아밀로이드 축적에 의해 자극받은 MCI와 알츠하이머병 환자의 망막은 건강한 대조군에 비해 더 활성화된 면역세포를 함유했습니다.
하지만 연구자들은 이 세포들이 독성 단백질을 제거하는 데 80%나 덜 효율적이라는 것을 알아챘습니다.
"악순환이 됩니다" Maya Koronyo-Hamaoui가 말했습니다.
"전체 환경이 손상되고 병들게 됩니다."
면역 세포도 결함이 생기지만 이것이 질병을 유발하는지 아니면 질병의 결과인지는 알 수 없습니다.
마찬가지로 과학자들은 망막의 다른 질병 증상과 서로 간의 관계, 그리고 뇌의 증상과의 관계를 파악했습니다.
예를 들어 망막 조직의 얇아짐은 세포 사멸의 양을 반영하고, 망막을 건강하게 유지하는 성상세포와 같은 지지 세포의 기능 장애가 있습니다.
게인즈빌 플로리다대학교 의료 AI 연구원 Ruogu Fang은 기계학습을 사용하여 신경퇴행성질환을 감지합니다.
이 연구는 알츠하이머병에서 망막의 중요성을 확인시켜줍니다.
그녀는 "망막의 해부학적, 분자적, 세포적, 심지어 기능적 변화가 뇌의 변화를 반영할 수 있다는 것을 보여주어 확신을 더해줍니다"라고 말했습니다.
Levels of “beta-amyloid in the retina spike really early on and give you the biggest separation between normal cognition and MCI,” says Koronyo-Hamaoui. Compared to healthy controls, the retinas of MCI patients had five times the amount of beta-amyloid; levels in Alzheimer’s disease patients were nine times higher.
In Alzheimer’s disease, the buildup of plaque and other detritus in the brain is thought to trigger an immune response—leading to runaway inflammation, the death of neurons, and abnormal connections between them. So Koronyo-Hamaoui and her colleagues also looked at the immune cells in the retina, which normally protect the system from pathogens and injury.
Spurred by the accumulation of excess beta-amyloid, the retinas of MCI and Alzheimer’s disease patients contained more activated immune cells compared to healthy controls. But the researchers noticed that these cells were 80 percent less efficient at clearing away the toxic proteins. “It becomes this vicious cycle,” says Koronyo-Hamaoui. “The whole environment is injured and diseased.” The immune cells also become defective, but whether this drives or is a consequence of the disease is unknown.
Similarly, the scientists mapped out other symptoms of disease in the retina and their relationship to each other as well as to those of the brain—like the thinning of retinal tissue, which reflects the amount of cell death, and dysfunction of support cells like astrocytes that keep the retina healthy.
For Ruogu Fang, a medical AI researcher at the University of Florida in Gainesville who uses machine learning to detect neurodegenerative diseases, this work confirms the importance of the retina in Alzheimer’s disease. “It adds another layer of confidence,” she says, “to show that anatomical, molecular, cellular and even functional changes in the retina can reflect changes in the brain.”
From the lab to the doctor’s office
실험실에서 의사 진료실로
팀은 또한 건강한 개인과 알츠하이머병 환자의 망막과 뇌의 단백질 수치를 비교했습니다.
그들의 발견 중 일부는 다음과 같습니다.
망막의 빛 감지 세포를 유지하는 데 중요한 단백질 수치가 알츠하이머병 환자의 경우 감소하여 광수용체가 이 질병의 피해에 특히 취약하다는 것을 암시하며 일부 환자의 시력 문제 뒤에 있는 생물학적 메커니즘을 제공합니다.
전반적으로 아밀로이드 축적을 염증과 신경변성, 궁극적으로 인지저하 및 기능장애와 연결하는 그림이 형성되고 있습니다.
그러나 연구자들은 알츠하이머병을 진단하고 추적하는 데 망막 스캔을 임상적으로 적용하는 것에 가장 큰 기대를 걸고 있으며, 여기에는 치료를 위한 잠재적 개입 효과를 평가하는 도구가 포함됩니다.
면역 형광 검사의 경우 환자는 눈의 아밀로이드 침전물에 선택적으로 흡수되는 화합물을 섭취한 다음 의사가 망막에 빛을 비추고 사진을 찍습니다.
Koronyo-Hamaoui는 "비침습적이며 환자에게 미치는 영향이 최소화됩니다."라고 말합니다.
이러한 스캔은 또한 혈액에서 바이오마커를 식별하는 것에 기반한 검사보다 더 많은 정보를 제공할 것입니다.
Koronyo는 "예를 들어, 성상세포와 혈관 사이에서 무슨 일이 일어나고 있는지 마이크로미터 분해능으로 볼 수 있을 것입니다"라고 말합니다.
반면 혈액에서는 "구조를 볼 수 없고, 플라그인지" 또는 세포 내부에서 변화가 일어나고 있는지 말할 수 없다고 Koronyo-Hamaoui는 덧붙입니다.
그러나 Lerner는 바이오마커 개발과 임상 실무에서의 사용 사이에는 많은 장애물이 있다고 말합니다.
그는 "연구원들은 엄청난 양의 연구를 수행했으며 망막의 과정이 뇌의 임상적 및 병리학적 변화와 동조하고 동조한다는 것을 꽤 확실하게 증명했습니다"라고 말합니다.
"하지만 '좋습니다. 망막을 바이오마커로 사용하겠습니다'라고 말하는 것은 약간 성급할 수 있습니다."
Fang은 동의하며 연구에서는 사후 피험자의 눈과 뇌를 사용했지만 살아있는 환자의 신호는 다를 수 있다고 지적합니다.
첫 번째 단계는 망막의 얇아짐 정도를 테스트하는 것일 수 있는데, Koronyo-Hamaoui 팀은 이것이 알츠하이머병 관련 뇌 위축과 관련이 있다고 밝혔습니다.
Fang은 "망막 위축은 안과 병원과 병원에서 이미 이용할 수 있는 광학적 코히어런스 단층촬영을 통해 영상화할 수 있습니다"라고 말합니다.
The team also compared protein levels in the retinas and brains of healthy individuals versus Alzheimer’s disease patients. Among their findings: Levels of proteins important for maintaining the retina’s light-detecting cells drop in Alzheimer’s patients, implying photoreceptors are particularly vulnerable to the ravages of this disease, and providing a biological mechanism behind the vision problems of some patients.
Overall, a picture is developing that connects amyloid buildup to inflammation and to neural degeneration and ultimately cognitive decline and dysfunction. But the researchers are most excited about the clinical applications of retinal scans to diagnose and track Alzheimer’s disease, including as a tool to assess the effectiveness of potential interventions to treat it.
For the immunofluorescence test, a patient consumes compounds that are selectively absorbed by amyloid deposits in the eye, and then the physician shines a light on the retina and takes a photograph. “It’s non-invasive, with minimal impact on the patient,” Koronyo-Hamaoui says.
These scans would also provide more information than tests based on identifying biomarkers in the blood. “You’ll be able to see, with micrometer resolution, what's going on between the astrocytes and the blood vessels, for example,” says Koronyo. In blood, on the other hand, “you cannot see structures; you cannot say if it’s plaques” or if changes are occurring inside the cells, adds Koronyo-Hamaoui.
Lerner, however, says there are many hurdles between biomarker development and its use in clinical practice. “The researchers did an enormous amount of work and have proven pretty definitively that the process in the retina mirrors and marches in lockstep with clinical and pathological changes in the brain,” he says. “But making the leap to say, ‘Good, we're going to use the retina as a biomarker,’ is maybe a little premature.”
Fang agrees, noting that the research used the eyes and brains of post-mortem subjects, while signals from living patients may be different. An initial step may be to test the degree of thinning of the retina, which Koronyo-Hamaoui’s team has shown is related to Alzheimer’s disease-related brain atrophy. “Atrophy in the retina can be imaged through optical coherence tomography, which is already available in ophthalmology clinics and at hospitals,” says Fang.
A version of this story appears in the August 2023 issue of National Geographic magazine.
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